23.4
Příklady tumorových markerů a jejich význam
23.4.1
Onkofetální antigeny
Karcinoembryonální antigen (CEA)
Je vytvářený buňkami sliznice střeva ve fetálním období. Zvýšená koncentrace se najde u kolorektálního karcinomu, ale i u karcinomů plic, prsu, pankreatu aj. Není dostatečně citlivý (při 90% specifičnosti je jeho citlivost pro průkaz recidivy kolorektálního karcinomu jen 61 %) ani specifický.
Alfa1-fetoprotein (AFP)
Jedná se o bílkovinu velikosti albuminu, produkovanou buňkami žloutkového vaku a jater plodu. Syntéza se obnovuje v nádorech obsahujících výše uvedené struktury, jmenovitě u pacientů s primárním karcinomem jater a maligním teratomem se zbytky žloutkového vaku.
Komplexní glykokonjugáty
Při jejich odhalení se vycházelo z předpokladu, že nádorové buňky uvolňují do krevního oběhu určité antigenní struktury, které lze v krvi prokázat pomocí specifických protilátek. Jsou známy pod zkratkou CA (z carbohydrate nebo cancer antigen). Stanovují se imunochemickými metodami; protože jednotlivé firmy užívají ve svých soupravách různé protilátky, což může vést k odlišným výsledkům, je zapotřebí užívat ke sledování průběhu onemocnění soupravu stále stejného výrobce.
- CA 15-3 se užívá k posouzení úspěchu léčby a včasné předpovědi recidivy u nemocných s karcinomem prsu. Citlivost u generalizovaného tumoru je 75 %, zatímco u nádorů bez metastáz je pozitivní jen v 9 % (stadium T1), v 19 % (T2) a v 38 % (T3). Zvýšené hodnoty se vyskytují i u některých dalších karcinomů (GIT, ovarií, dělohy aj.), mírné zvýšení se někdy pozoruje i u benigních afekcí.
- CA 19-9 je nejčastěji pozitivní u nemocných s karcinomem pankreatu, ale i žaludku, žlučových cest aj. Menší zvýšení pozorujeme i u některých benigních onemocnění jater a žlučových cest a slinivky břišní.
- CA 125 je indikován u karcinomu ovaria, pozitivní však bývá i u karcinomu dělohy, pankreatu, GIT a plic. Rovněž některé benigní afekce ovarií a endometria mohou být doprovázeny zvýšením koncentrace CA 125. Dalším tumorovým markerem, který bývá pozitivní u karcinomu ovaria, je HE4 (human epididymis protein 4); jeho kombinace se stanovením CA 125 však zvýší záchyt nemocných s karcinomem ovaria jen málo.
23.4.2
Onkoplacentární antigeny
Choriový gonadotropin (human chorionic gonadotropin, hCG)
Je normálně tvořený buňkami trofoblastu a placenty. Jeho stanovení v séru nebo moči se užívá k diagnostice gravidity (i extrauterinní) a jako jedno z kritérií při screeningu vrozených vad plodu (viz kap. 25). Vysoké hodnoty nacházíme v séru i moči u mola hydatidosa; při jejím přechodu v choriokarcinom dále rostou a jsou řádově vyšší než v těhotenství. Vysoké koncentrace hCG nacházíme u mužů v 90 % případů non-seminomů.
23.4.3
Enzymy
Prostatický specifický antigen (PSA)
PSA je serinová proteáza, produkovaná buňkami prostaty. Určité množství PSA lze prokázat i v séru; vyskytuje se zde z velké části vázaný na inhibitory proteáz, malá část je volná.
Zvýšená koncentrace PSA se nachází v séru nemocných s karcinomem prostaty. Bylo však zjištěno, že vyšší PSA má i část pacientů s benigní hyperplazií prostaty a obdobný nález může způsobit i vyšetření prostaty per rectum, katetrizace močového měchýře či dokonce delší jízda na kole. Vyloučíme-li poslední uvedené příčiny, zbývá odlišit karcinom prostaty od její benigní hyperplazie; pro tento účel se užívá:
- stanovení referenčních hodnot podle věku: hodnota cut-off roste s věkem, což je způsobeno postupným zvětšováním prostaty u seniorů;
- stanovení tzv. denzity PSA, tj. vztažení kvantity PSA k objemu prostaty, určenému ultrazvukem;
- stanovení rychlosti růstu koncentrace PSA v séru; jak denzita PSA, tak rychlost růstu jeho koncentrace je vyšší u pacientů s karcinomem;
- u hraniční koncentrace 4 – 10 µg/l stanovujeme poměr volného a celkového PSA (free/total PSA); bylo totiž zjištěno, že u nemocných s karcinomem podíl volné frakce ubývá. Tak při poměru > 25 % je pravděpodobnost karcinomu menší než 10 %, je-li poměr < 10 %, roste pravděpodobnost karcinomu nad 80 %;
- stanovení tzv. proPSA; z celkového PSA, volného PSA a proPSA se dá spočítat tzv. index zdraví prostaty (prostate health index, PHI), který při hraniční koncentraci PSA pomáhá odlišit karcinom od benigní hyperplazie prostaty.
Od r. 2024 je v České republice zaveden screening karcinomu prostaty pomocí stanovení PSA u mužů ve věku 50 – 70 let. Je-li zjištěna koncentrace PSA vyšší než 3 µg/l, následuje vyšetření urologem a v indikovaných případech vyšetření pomocí magnetické rezonance, ev. i provedení tzv. fúzní biopsie prostaty.
Další enzymy
Vyšší aktivita laktátdehydrogenázy (LD) ve výpotku může svědčit o jeho maligním původu (kap. 22.2); u některých nádorů zvýšená aktivita LD v krevním séru ukazuje horší prognózu. Alkalická fosfatáza (ALP) je zvýšena u primárních kostních nádorů i osteoplastických metastáz a jako výraz obstrukce žlučových cest, která může být nádorového původu.
23.4.4
Hormony a jejich metabolity
Kterýkoli z nádorů endokrinních žláz se může projevit zvýšenou produkcí příslušného hormonu a klinickými příznaky hyperfunkce žlázy. K odlišení maligního adenokarcinomu od adenomu benigního či hyperplazie však stanovení hormonu nepřispěje. Stanovení hormonů má význam u podezření na karcinom štítné žlázy. Zatímco u papilárního a folikulárního karcinomu bývá v séru zvýšena hladina thyreoglobulinu, při podezření na medulární karcinom hledáme zvýšenou hladinu kalcitoninu.
Někdy se stanovují metabolity hormonů v moči. Tak u nádorů produkujících katecholaminy (feochromocytom) bývá zvýšená tvorba jejich metabolitů – metanefrinů a normetanefrinů; dají se stanovit v krevním séru i v moči. U karcinoidu, jehož buňky vytvářejí serotonin, nacházíme v moči vysokou koncentraci jeho metabolitu, kyseliny 5-hydroxyindoloctové (HIOK, HIAA).
23.4.5
Sérové proteiny
Zvýšená produkce bílkovin akutní fáze zánětu (α1-antitrypsin, CRP aj.) je projevem zánětlivé reakce organismu na přítomnost rychle rostoucího nádoru, jedná se tedy o zcela nespecifické ukazatele. Zde se zmíníme o monoklonálních imunoglobulinech, které nacházíme u nemocných s mnohočetným myelomem a jinými lymfoproliferativními stavy.
Monoklonální imunoglobuliny
Monoklonální proteiny jsou produkovány nádorově přeměněnými B-lymfocyty, resp. plazmocyty. Projeví se při elektroforéze sérových bílkovin jako tzv. M-komponenta (nebo též paraprotein). Nádorové buňky produkují kromě monoklonálního imunoglobulinu i β2-mikroglobulin, jehož koncentrace odráží aktivitu nádorových buněk. Typickou maligní monoklonální gamapatií je mnohočetný myelom. Onemocnění je doprovázeno anémií, kostními defekty, poruchami imunity a často renální insuficiencí.
Diagnóza monoklonální gamapatie vyžaduje průkaz M-komponenty, tj. imunoglobulinu s jen jedním typem lehkých řetězců v molekule. K tomuto účelu obvykle slouží elektroforéza s následnou imunofixací, tj. identifikací třídy nádorového imunoglobulinu pomocí specifických antisér.
+
Průkaz monoklonálního proteinu IgG lambda (modré šipky) a volných lehkých řetězců lambda (červené šipky) imunofixační elektroforézou bílkovin krevního séra (obrázek vlevo) a moči (obrázek vpravo). ELP = elektroforéza; G, A, M, K, L = naneseny protilátky proti IgG, IgA, IgM a lehkým řetězcům κ a λ; Kl a Ll = naneseny protilátky proti volným lehkým řetězcům κ a λ
I určení třídy monoklonálního imunoglobulinu má svůj význam: je totiž rozdíl v biologickém poločasu IgG a IgA. Při stejné koncentraci M-komponenty má pacient s paraproteinem IgA větší množství nádorových plazmatických buněk než v případě monoklonálního IgG. Nález volných lehkých řetězců imunoglobulinů je odrazem nádorové dediferenciace, a tedy i horší prognózy. Lehké řetězce pro svou malou molekulu snadno pronikají glomerulem; prokazují se v moči jako tzv. Bence-Jonesova bílkovina. Volné lehké řetězce lze stanovit citlivou imunochemickou metodou i v krevním séru. Je-li poměr mezi volnými řetězci kappa a lambda posunut výrazně ve prospěch jednoho typu, je podezření na malignitu.
Existuje skupina obvykle starších nemocných, u nichž nízká koncentrace M-komponenty v séru přetrvává léta, aniž by došlo k rozvoji maligního nemocnění. Toto onemocnění se dříve nazývalo benigní monoklonální gamapatie. Ukázalo se však, že u určitého procenta těchto nemocných po roky trvajícím benigním průběhu dojde k přeměně na maligní mnohočetný myelom; proto je toto onemocnění dnes označováno jako monoklonální gamapatie neurčeného (nejasného) významu (monoclonal gammopathy of undetermined significance. monoklonální gamapatie neurčeného (nejasného) významu, MGUS).